Som andre multinationale selskaber mangler den farmaceutiske industri enhver antydning af etik i fuld overensstemmelse med Friedmans opfattelse, at virksomheder ikke skal tage hensyn til andet end deres overskud - det vi andre kalder deres profit. Det belyses på udmærket vis i sagen om Vioxx (Cox-2 hæmmere) [Cox-2 hæmmere er smertestillende - som aspirin - hvor smerten skyldes en betændelsestilstand, en inflammation - de bruges også efter operationer] . Det er vigtigt at gøre sig klart, at det her er et eksempel, som kun adskiller sig fra de fleste andre derved, at det er klart belyst.
Når det er så klart belyst, skyldes det en vågnende bevidsthed blandt læger i USA om problemerne i reguleringen/godkendelsen af medicin, som bl.a. har medført stærkt skærpede regler for bijobs i Food and Drug Administration (FDA) - det amerikanske regeringsorgan, der bl.a. godkender medicin.
Sagen belyses i New England Journal of Medicine i et nummer i begyndelsen af marts (17. marts ?). Nu følger en kommenteret [kommentarer i kantede parenteser] oversættelse af en af lederne i dette nummer:
Bruce M Psaty & Curt D Furberg: "Cox-2 hæmmere - lektioner i medicinsikkerhed". NEJM, 2005, primo marts.
Ca. 6 år efter at cyclooxygenase-2 (Cox-2) hæmmere blev godkendt til brug i USA, giver resultaterne fra 3 studier, hvor patienter i tilfældig orden deltes i 2 grupper, en der fik Cox-2 hæmmere og en, der fik et uvirksomt stof (placebo), nye kendsgerninger om de risici for hjerte-kar-sygdomme, der er forbundet med brug af rofecoxib, celecoxib og valdecoxib. (*1*, *2*, *3*). The Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) studiet, en afprøvning, for patienter, der havde haft et adenom [en bestemt kræfttype] i tyk-/endetarmen, blev standset uforudset tidligt. Rofecoxib fordoblede risikoen for alvorlig hjerte-kar-sygdom (relativ risiko, 1.92; 95 % konfidensinterval, 1,19 til 3,11 [konfidensintervallet er en statistisk størrelse, som beregnes udfra, hvor sikkert resultatet er, når man tager hensyn til gruppens størrelse og fordelingen af resultaterne - i praksis betyder det, at risikoen for hjerte-kar-sygdom er forøget et sted mellem 1,2 gange og 3,1 gange - med den sædvanlige statistiske usikkerhed på 100 - 95 = 5 %]. Disse fund bekræftede den forøgede risiko for standsning af blodtilførslen til en del af hjertemusklen, som tidligere er set i Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR) afprøvningen (*4*) og nogle observationer (*5*). Offentliggørelsen af resultaterne fra APPROVe, som faldt sammen med, at Merck trak rofecoxib tilbage fra markedet i september 2004, fik de involverede læger i et lignende studie, Adenoma Prevention with celecoxib (APC) (*2*) til at kigge nærmere på hjerte-kar-sikkerheden i deres studie. Med enten 200 mg eller 400 mg 2 gange dagligt i APC var celecoxib forbundet med en 3-dobling af risikoen for hjerte-kar-sygdom (relativ risiko, 2,8; 95 % konfidensinterval 1,3 til 6,3). I det 3. Cox-2 hæmmerforsøg, der rapporteres i dette nummer af bladet (*3*) var korttidsanvendelse af valdecoxib eller parecoxib (der omdannes til valdecoxib i organismen) forbundet med en øget hjerte-kar-sygdoms risiko i patienter, der fik kirurgisk behandling for at skaffe bedre blodforsyning til hjertemusklen (coronar bypass).
Efter at millioner af amerikanere [se xx] har brugt Cox-2 hæmmere, som skulle undgå de mave-tarm komplikationer, der ofte følger med anvendelsen af andre ikke-steroide anti-inflammationsmediciner, rapporteres der nu om alvorlige hjerte-kar-bivirkninger for 3 medlemmer af gruppen. Lægerne er skuffede, de farmaceutiske firmaer pinligt berørte og økonomisk truede og patienterne er skadede. Ja faktisk er der sat spørgsmålstegn ved hele det amerikanske system for medicin-sikkerhed. Hvordan opstod sådanne problemer, og hvordan kan de forhindres i fremtiden ?
Cox-2 hæmmerne mangler den virkning mod blodpladerne [der starter dannelsen af blodpropper], som aspirin har; ved at hæmme produktionen af prostacyclin [et hormon] sætter de også en af de vigtigste forsvarsmekanismer i blodkarrenes indre overflade mod blodpladernes aktivering, blodtryksstigning og åreforkalkning (atherosclerose) ud af spillet. (*6*). Cox-2 hæmmerne fremmer også en ubalance henimod sammentrækning af blodkarrene [snævrere kar betyder, at en evt. blodprop lettere sætter sig fast]. Disse fysiologiske virkninger, som man har kendt siden 1998, antyder, at Cox-2 hæmmere kunne forøge risikoen for hjerte-kar-sygdom omfattende såvel blodprop i hjertet, slagtilfælde, forhøjet blodtryk som hjertestop. [Netop fordi de i 1998 kendte fysiologiske virkninger peger i retning af problemer med hjerte-kar-sygdomme, burde den første afprøvning have haft netop disse bivirkninger under speciel observation]. For at bruge Cox-2 hæmmere klogt har patienter og læger brug for fuldstændig oplysning om fordele og risici, inklusive risici for hjerte-kar-påvirkning.
Før rofecoxib blev godkendt, blev 5435 patienter behandlet med stoffet, oftest i små korttidsforsøg, som rakte til for at studere virkninger som den smertestillende effekt (*7*). Bivirkninger, herunder dem på hjerte-kar-sygdomme, blev noteret tilfældigt, ved at patienten selv meldte om det. [Når det foregår på den måde, får man ikke alle tilfælde med - og man kan forbigå problemet i rapporten]. Selvom kun 371 patienter fik 12,5 mg og 381 patienter fik 25 mg gennem mere end et år, så blev sikkerhedsproblemer noteret af den læge, der gennemgik studiet for FDA, som noterede: "at i 6 ugers studiet er blodpropsforekomsten hyppigere hos patienter, der får rofecoxib (12 (0,67 %) af 1780) end hos dem, der får placebo (1 (0,24 %) af 412)". (*7*). Alligevel blev rofecoxib godkendt i maj 1999.
Afvejningen mellem fordelene vedrørende mavetarmvirkninger og ulemperne på hjerte-kar-siden blev belyst i VIGORstudiet, som sammenlignede rofecoxib (50 mg dagligt) med naproxen (500 mg dagligt) i 8076 patienter med ledegigt (rheumatoid arthritis)(*4*). Personer som fornyligt havde haft en hjerte-kar-episode blev udelukket fra studiet, ligesom de, der tog aspirin. Hjerte-kar-episoder var ikke på forhånd planlagt, som noget der skulle vurderes i selve VIGORstudiet. Manglende blodforsyning til hjertemusklen (myocardial infarct), som viste sig at forekomme 5 gange så ofte i rofecoxibgruppen som i naproxengruppen, blev kun rapporteret foreløbigt i den originale artikel (*4*, *8*). Det tog mere end 2 år at gennemføre en ændring af etiketten på rofecoxib. [Den ændring, der formentlig er tale om, er en advarsel mod hjerte-kar-risikoen og den, der skal gennemføre ændringen er firmaet, der fremstiller/leverer rofecoxib; det er FDA, der skal gennemtvinge ændringen].
[Her har vi altså, at afprøvningen - formentlig helt bevidst - er lagt sådan tilrette, at chancen for at afsløre de bivirkninger, som man efter kendskabet til stoffets måde at virke på, skulle forvente, er gjort så lille som muligt. Og da bivirkningerne så alligevel afsløres, så bruger man, altså det firma, der producerer stoffet, alle kneb for at forsinke, at der kommer en advarsel på pakningen. Det har sikkert en sammenhæng med, at omsætningen af Cox-2 hæmmere var nået op på 6 milliarder USD/år (*15*)].
I modsætning hertil er Women's Health Initiative studiet (WHI) et eksempel på en afprøvning, der er planlagt til at vurdere risici og fordele med samme videnskabelige strenghed (*9*). I udvurderingen af hormonsuppleringsterapien behandlede WHI de mulige risici for brystkræft og blodpropper i venerne ligeså seriøst, som de forventede fordele med hensyn til hjertemuskelens blodforsyning og hjerteslag. Protokollen, der beskriver afprøvningen, indeholdt fra begyndelsen kriterier for, hvad der skulle regnes med, for hver af disse virkninger og man indsamlede data undervejs og vurderede dem uden at kende til om patienten var i behandlingsgruppen eller i placebogruppen. Tidligt tog WHIs data og sikkerhedsovervågningsgruppe stilling til, hvordan man ville behandle forskellige mulige fordelinger af fordele og ulemper mellem de beskrevne virkninger (*10*).
I den første vurdering af Cox-2 hæmmere bidrog mange små, korttids afprøvninger, udelukkelsen af patienter med stor risiko og den metodiske uopmærksomhed omkring hjerte-karhændelser alle til at nedsætte chancen for at opdage tegn på ugunstig indvirkning på hjerte-karsygdommene. For det første viste der sig kun få hjerte-kar-hændelser i afprøvninger, der ikke var indrettet til at vurdere disse. For det andet kan bivirkningerne af et lægemiddel være forskellige for patienter med høj og patienter med lav risiko. Cox-2 hæmmerne blev ikke tilstrækkeligt afprøvet i det store antal høj risiko patienter, der kommer til bruge midlet, nogen vurderer denne gruppe til at omfatte 40 % af brugerne (*11*). For det 3. gør fejlklassifikation af en undersøgelses resultat de forbindelser til bivirkninger, der måtte være, sværere at opdage. [Her udelades en sætning, hvis essens er, at der altid er størst mulighed for at en bivirkning ikke registreres som sådan].
Hjerte-karskaden ved Cox-2 hæmmere stod klart frem i forbindelse med afprøvninger, som APPROVe, APC og anvendelse i forbindelse med hjertekirurgi (*1*, *2*, *3*, *12*), der blev udført for at finde nye anvendelser. Men selv med resultaterne fra disse afprøvninger mangler vi den tilstrækkelige information til at kunne udtale os sikkert om den nøjagtige størrelse af risikoen for hvert af midlerne, det tidspunkt i behandlingen, hvor risikoen er størst/mindst, og den type af patienter - om nogen - hvor fordelene kan overstige de kendte risici.
Medicin, der skal bruges af millioner af amerikanere [se xx] gennem lange perioder, vurderes bedst gennem store, langtids kliniske afprøvninger så tidligt som muligt i godkendelsesprocessen, og det gælder specielt, hvis deres biologiske virkemekanismer antyder, at der kan være en risiko (*13*). Hvis fabrikanterne ikke af sig selv vurderer den mulige risiko, så må FDA, som vogter af samfundets sundhedsinteresser, insistere på, at de gør det. I nogen tilfælde, kan simple observationer være den mest effektive og praktiske metode til vurdering af medicinsikkerhed.
I 2000 gennemførte Pfizer en afprøvning, med tilfældig fordeling af patienterne på behandlings- og placebogruppe, af celecoxib på patienter med Alzheimer's, men man offentliggjorde ikke de ugunstige hjerte-kar-virkninger og de blev først offentligt tilgængelige i januar 2005 (*14*) [4 år med 4 - 5 milliarder/år, det bliver da til noget]. Mennesker accepterer at deltage i afprøvninger for at bidrage til videnskabens og den almene sundhedsfremme. Når resultaterne af denne forskning ikke offentliggøres, er det et misbrug af deltagernes tillid, men det giver også en falsk beskrivelse af fordele og ulemper overfor kommende patienter og læger. Alle afprøvninger med tilfældig fordeling af patienter på behandlings- og placebogruppe bør registreres og deres resultater gøres offentlige på passende vis.
For en godkendt medicin går FDA, som det er nu, ind i en langstrakt forhandling med fabrikanten i stedet for at pålægge denne 1) at ændre produktets etiket, 2) at gennemføre uddannelse af patienter eller læger, 3) begrænse annonceringen overfor patienter eller læger, 4) at ændre de godkendte behandlingsdiagnoser, 5) at begrænse anvendelsen til udvalgte patienter, 6) at gennemføre studier efter godkendelsen, som man aftalte ved godkendelsen, 7) at gennemføre supplerende studier eller afprøvninger efter godkendelsen, 8) at standse markedsføringen eller straks tilbagekalde en medicin. FDA har fornyligt tilkendegivet, at man mangler myndigheden på disse områder. Vi mener, at for at forsvare borgernes sundhedstilstand er det nødvendigt, at Kongressen giver FDA den nødvendige myndighed og skaber et uafhængigt Center for Medicinsikkerhed og giver de nødvendige bevillinger. Der skal kunne idømmes bøder, der svarer til medicinsalgets omfang. Et system med foreløbige godkendelser og gentagne redegørelser kunne give mulighed for en genvurdering af fordele og ulemper. Hertil kommer at en pågående revision af FDA i Kongressen ville give et vigtigt forum for en offentlig diskussion af medicinsikkerheden.
Uden resultaterne fra afprøvningen i APPROVe er det ikke muligt at vurdere balancen mellem fordele og ulemper. Selvom hjerte-karbivirkningerne ved Cox-2 hæmmere nu er bedre dokumenteret (*1*, *2*, *3*) så er de ikke tilstrækkeligt vurderet i langtids studier i patientgrupper med henholdsvis lav og høj risiko. At der mangler beviser er i dette tilfælde ikke bevis på sikkerhed. I kliniske afprøvninger er de ikke steroide inflammationshæmmere, aspirin og acetaminophen præcis ligeså gode til at fjerne smerten som Cox-2 hæmmerne. Hvis en Cox-2 hæmmer var nødvendig måtte man informere patienterne om de mulige risici og man skulle bruge den laveste dose i den kortest mulige tid.
1. Bresalier et al, NEJM, 2005, 352, APPROVe opfølgningen, udført fra febr. 2000, opfølgning i godt 3 år.
2. Solomon et al, NEJM, 2005, 352, APC
3. Nussmeier et al, NEJM 2005, 352
4. Bombardier et al, NEJM, 2000, 343, 1520 - 1528, VIGOR
5. Graham et al, Lancet, 2005, 365, 475 - 481
6. McAdam et al, PNAS (USA), 1999, 96, 272 - 277
7. Villalba, http://www.fda.gov/cder/foi/nda/index.htm
8. Targum, http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/briefing/3677b2_06_cardio.doc
9. Rossouw et al, JAMA, 2002, 288, 321 - 333
10. Freedman et al, Control Clin Trials, 1996, 17, 509 - 525
11. Ray et al, Lancet, 2002, 360, 1071 - 1073
12. Ott et al, J Thorac Cardiovasc Surg, 2003, 125, 1481 - 1492
13, Psaty et al, JAMA, 1999, 282, 786 - 790
14. Pfizer, http://www.clinicalstudyresults.org/documents/company-study_76_0.pdf
15. Jeffrey M Drazen, "Cox-2 Inhibitors - A Lesson in Unexpected Problems, NEJM, 17. marts 2005.16. Mukherjee et al, JAMA, 2001, 286, 954 - 959
De allerfleste lægemiddelafprøvninger startes af fabrikanten, som også sponserer dem. Hermed får virksomheden alt for stor indflydelse på: hvem der afprøver, om resultaterne offentliggøres, hvordan afprøvningen tilrettelægges.
FDA har fået for nære forbindelser til industrien.
Curt D Furberg blev fjernet fra et FDAudvalg, der skulle vurdere Cox-2 hæmmere (Science, 2004, 306, 1649).
Artikel *3* refererer til 2 artikler om hjerte-kar-problemer med Cox-2 hæmmere fra 2001 og en fra 2002. Det er derfor noget sent, at starte den afprøvning artiklen bygger på i januar 2004. Forsinkelsen skyldes formentlig, at fabrikanten/sponsoren ikke har den store interesse i at efterforske bivirkninger. Som Drazen, *15*, skriver: ".. den samme iver, som drev den kliniske afprøvning, der skulle vise deres sikkerhed i forbindelse med mave/tarmkanalen, ses ikke i studiet, der er udformet for at vise deres virkning på hjerte-kar-systemet".
Lægemiddelreklamen, både den der er rettet til patienterne og den der er rettet til lægerne, er ofte ganske urimelig. Et godt eksempel, der netop involverer reklame for Cox-2 hæmmere, optræder som en opinionsartikel i det svenske tidsskrift, Incitament, (2001, nr 6, 508 - 510), hvor en repræsentant for Merck gør reklame for deres produkt (VIOXX) på bekostning af Pfizers (Celebra). Titlen (Dödsfall i magtarmbiverkningar från äldre typer af NSAID går att undvika med coxiber) giver bagslag når man ser den i lyset af tilbagekaldelsen af Vioxx.
1. Der er behov for et rigtigt uafhængigt organ - som FDA var fra begyndelsen.
2. Der er brug for, at alle afprøvninger registreres i én samlet uafhængig offentlig tilgængelig database, som også skal indeholde resultaterne af afprøvningen, umiddelbart efter at den er afsluttet - uanset om resultatet skulle være til ugunst for fabrikanten. Databasen skal indeholde starttidspunkt, forsøgsperiode og planlagt afslutningstidspunkt, stof, indikationer (det, der behandles mod) og protokol (afprøvningens tilrettelæggelse).
3. Der er brug for et organ, der systematisk indsamler viden om godkendt medicin, et organ, der også systematisk skal indsamle og registrere bivirkningsanmeldelser. Det nuværende system er godt til at fange en forøgelse af antallet af sjældne hændelser, men afsløringen af en forøget hyppighed af almindelige sygdomme, som myocardial infarct (blodprop i hjertet) og stroke (hjerteslag) kræver et eksakt registreringssystem.
Cox står for cyclooxygenase. Det er et enzym, som omdanner den umættede fedtsyre (fra kosten) arachidonsyre til hormoner i grupperne prostaglandiner og thromboxaner. Disse hormoner har mange virkninger, som vi ikke skal komme ind på her. Det, der har interesse i denne sammenhæng, er virkninger på immunsystemet og på blodets koagulation - dannelsen af propper til lukning af skader på blodkarrene. Der dannes både hormoner, der fremmer og hormoner, der hæmmer koagulationen. Aspirin, med flere smertestillende midler (men ikke morfingruppen) hæmmer Cox-1 og Cox-2. Med det kendte resultat, at balancen forskydes i retning af blødninger fra maven og tarmen. Cox-2 hæmmere hæmmer kun (eller mest) Cox-2. Cox-2 dannes i væv, der er (har været) udsat for betændelsestilstand (inflammation). Håbet var derfor, at man ved at hæmme dette enzym kunne få smertedæmpende effekt uden skaderne på mavetarmkanalen.
Ved godkendelsen hos FDA i 1999 savnede man en undersøgelse, der viste, at det faktisk virker sådan. Derfor kunne fabrikanten - ironisk nok - fra begyndelsen ikke reklamere med den virkning, der var årsagen til, at man udviklede medicinen, *15*. Det blev ændret ved offentliggørelsen af 2 undersøgelser i 2000, *4* og *16*. Det var samtidig *4*, der gav anledning til igen at overveje undersøgelser af virkningen på hjerte-karsystemet - de undersøgelser, som det tog så alt for længe at få gennemført.
Thromboxan A2, der dannes af Cox-1 udfra arachidonsyre gør, at blodpladerne klæber sammen, blodkarrene trækker sig sammen, karvæggenes muskulatur forstærkes. Prostacyclin dannes først og fremmest af Cox-2 udfra arachidonsyre, hæmmer blodpladernes sammenklæbning, udvider blodkarrene og forhindrer væksten af karvæggenes muskulatur.
Det er også lidt ironisk i forhold til den intellektuelle ejendomsret - et princip der lyder pænt, men som giver en urimeligt dyr medicin - at de tre forskere, der fandt genet for Cox-2 og på basis heraf fandt ud af, hvordan det kunne hæmmes, de fik patent på dets virkemåde i april 2000. I forvejen havde Merck og Pfizer patent på stofferne, der hæmmer enzymet. (The Scientist, 2002, 16, 16, 56). Der er altså lagt op til et rigtigt slagsmål om arven efter de afdøde lægemidler.
xx. Bemærk det besynderlige - og meget amerikanske fænomen - at selv de pæne mennesker, der har skrevet denne leder i NEJM, helt ser bort fra dén overvejende del af verdens befolkning, der ikke bor i USA. Der er en bekymrende tendens til netop denne selvcentrering i alle kredse i det amerikanske samfund. Det er dens mest utrerede udslag vi ser i Bush-regeringens enegang i Mellemøsten.
Navne:
Vioxx, handelsnavn for rofecoxib, Merck, trukket tilbage sept. 2004
Celebrex; Celebra, handelsnavn for celecoxib
Bextra handelsnavn for valdecoxib, Pfizer
coxiber fællesbetegnelse for ovennævnte 3 stoffer
Dynastat, handelsnavn for parecoxib, Pfizer
Læs også Carré, John le: The constant Gardener, Coronet 2001
.
Orla Jordal, 2005
Må gerne gengives med kildeangivelse.
Rettelser og andre forslag til forbedringer modtages meget gerne - også meddelelse om døde links - på e-mail: orla@jordals.dk
Dokumentet er sidst redigeret: